Non ci sono interventi medici per la malattia orfana sindrome cutanea CYLD ( CCS ). Il profilo trascrittomico dei tumori della pelle CCS ha precedentemente evidenziato le chinasi del recettore della tropomiosina ( TRK ) come bersagli terapeutici candidati.
Si è determinato se il targeting topico di TRK con un inibitore topico TRK, Pegcantratinib 0.5% ( wt/wt ), sia sicuro ed efficace nella sindrome cutanea CYLD.
È stato condotto uno studio di sicurezza di fase 1b in aperto, seguito da uno studio clinico randomizzato in base al tumore in doppio cieco di fase 2a, controllato con placebo ( studio TRAC, Tropomyosin Receptor Antagonism in Cylindromatosis ).
L'ambientazione era una sperimentazione basata su un Centro di riferimento dermatogenetico per CCS ( Royal Victoria Infirmary, Newcastle, Regno Unito ).
I pazienti che presentavano mutazioni germinali di CYLD o che soddisfacevano i criteri diagnostici clinici per la sindrome cutanea CYLD sono stati reclutati tra il 2015 e il 2016.
Nella fase 1b, i pazienti con sindrome cutanea CYLD hanno applicato Pegcantratinib per 4 settimane a un singolo tumore cutaneo.
Nella fase 2a, l'assegnazione dei tumori consisteva nel ricevere un trattamento attivo sul lato destro e il placebo sul lato sinistro ( braccio A ) o nel ricevere un trattamento attivo sul lato sinistro e il placebo sul lato destro ( braccio B ).
I pazienti erano eleggibili se avevano 10 piccoli tumori della pelle, con 5 lesioni abbinate su ciascun lato del corpo; i pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento attivo ( Pegcantratinib ) su un lato del corpo e placebo sull'altro lato una volta al giorno per 12 settimane.
La misura di esito primario era il numero di tumori che soddisfacevano i criteri di risposta in un numero critico prespecificato di tumori trattati con Pegcantratinib.
Le misure di esito clinico secondario includevano una valutazione della sicurezza dell'applicazione, dolore nei primi tumori e conformità con il protocollo di studio.
Nella fase 1b, sono stati reclutati 8 pazienti di sesso femminile con un'età media di 60 anni ( fascia d'età, 41-80 anni ) e hanno completato lo studio.
Nessuna delle partecipanti ha avuto reazioni avverse al sito di trattamento.
3 pazienti hanno riportato una riduzione del dolore nei tumori trattati.
Nella fase 2a ( 15 pazienti; 13 femmine, età media 51 anni, con 150 tumori ), 2 tumori trattati con Pegcantratinib hanno raggiunto la misura di risposta primaria rispetto a 6 tumori trattati con placebo.
Il numero prespecificato primario di risposte non è stato raggiunto.
L'incidenza di eventi avversi è stata bassa.
In conclusione, Pegcantratinib 0.5% ( wt/wt ), applicato una volta al giorno sembra essere ben tollerato e sembra penetrare nel tessuto tumorale; tuttavia, le basse concentrazioni di farmaco nel tumore dimostrate sono probabilmente responsabili della mancanza di risposta.
Possono essere utili studi futuri di dose-escalation per valutare la dose massima tollerata nella sindrome cutanea CYLD. ( Xagena2018 )
Danilenko M et al, JAMA Dermatol 2018; 154: 913-921
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