Uno studio randomizzato di fase 3 ha mostrato che Pembrolizumab ( Keytruda ), un anticorpo anti-PD-1, ha esteso la sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ) rispetto all'Interferone ad alte dosi o all'Ipilimumab ( Yervoy ) come terapia adiuvante per i pazienti con melanoma ad alto rischio.
Il Pembrolizumab è apparso meglio tollerato.
I risultati non hanno mostrato una differenza significativa nella sopravvivenza globale ( OS ) tra i gruppi di trattamento; tuttavia, i ricercatori hanno sottolineato che è necessario un follow-up più lungo e che il crossover potrebbe aver diluito il vero effetto sulla sopravvivenza globale.
Lo studio S1404 aveva come obiettivo quello di determinare se 1 anno di trattamento adiuvante con Pembrolizumab fosse in grado di estendere la sopravvivenza rispetto a Ipilimumab ad alte dosi, un anticorpo CTLA-4, o a Interferone ad alte dosi.
Lo studio ha incluso 1.303 adulti con melanoma resecato in stadio IIIA ( 11% ), IIIB ( 49% ), IIIC ( 34% ) e IV ( 6% ) arruolati nel periodo 2015-2017.
Tutti i pazienti hanno avuto una stadiazione completa e un intervento chirurgico adeguato che li ha resi liberi da malattia, e quelli con malattia del linfonodo sentinella sono stati sottoposti a dissezione linfonodale di completamento.
I criteri di esclusione hanno incluso metastasi del sistema nervoso centrale e precedente trattamento con Ipilimumab, blocco PD-1 o Interferone.
Un totale di 648 pazienti sono stati assegnati a 200 mg di Pembrolizumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 52 settimane.
I ricercatori hanno assegnato gli altri 655 pazienti a uno di due regimi di controllo. Un regime di controllo consisteva in Interferone alfa-2b somministrato al dosaggio di 20 MU/m2 per via endovenosa nei giorni 1-5 delle settimane da 1 a 4, seguito da 10 MU/m2 per somministrazione sottocutanea nei giorni 1, 3 e 5 delle settimane da 5 a 52.
L'altro gruppo di controllo ha ricevuto 10 mg/kg di Ipilimumab per via endovenosa ogni 3 settimane per quattro dosi, quindi ogni 12 settimane per un massimo di 3 anni.
I gruppi di trattamento erano bilanciati riguardo a sesso, età e stadio della malattia.
Gli endpoint primari includevano la sopravvivenza libera da recidiva e la sopravvivenza globale tra tutti i pazienti, così come la sopravvivenza globale tra i pazienti con biopsie PD-L1-positive al basale.
E' stata eseguita l'analisi finale a 3.5 anni dopo che l'ultimo paziente era stato assegnato in modo casuale al trattamento, quando si erano verificati 512 eventi di sopravvivenza libera da recidiva e 199 eventi di sopravvivenza globale.
E' stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da recidiva tra i pazienti trattati con Pembrolizumab rispetto al gruppo di controllo aggregato ( HR = 0.74; IC 99.62%, 0.57-0.95 ).
Non sono state osservate differenze significative nella sopravvivenza globale tra Pembrolizumab e le altre terapie nella popolazione complessiva dello studio ( HR = 0.84; IC 96.3%, 0.62-1.13 ) o tra i 1.070 pazienti con biopsie basali positive per PD-L1 ( HR = 0.88; IC 97.8%, 0.6-1.29 ).
L'analisi prespecificata è stata impostata al raggiungimento dei 3.5 anni di follow-up per l'ultimo paziente.
Questa è una finestra relativamente breve per le valutazioni sulla sopravvivenza globale.
La sopravvivenza globale mediana della malattia metastatica attualmente va da 3 a 5 anni; pertanto per definire la sopravvivenza globale, lo studio adiuvante dovrà durare almeno 5 anni ( preferibilmente 10 anni ) per essere definitivo.
Il protocollo di studio ha consentito il crossover. Questo può diluire il reale effetto della terapia di prima linea sulla sopravvivenza globale.
Non sono stati osservati eventi avversi imprevisti, e Pembrolizumab è apparso relativamente ben tollerato rispetto alle altre due terapie.
L'analisi degli eventi avversi di grado 3 o superiore ha mostrato che i pazienti assegnati a Pembrolizumab avevano una minore probabilità, rispetto a quelli assegnati a Ipilimumab o Interferone ad alte dosi, di manifestare qualsiasi evento avverso ( 31.7% versus 57.5% vs 71.9% ), qualsiasi evento avverso correlato al trattamento ( 19.5 % vs 49.2% vs 71.2% ) o un evento avverso che porta alla sospensione ( 16.9% vs 64.8% vs 24.7% ).
Le tossicità più comuni di grado 3 o superiore nel gruppo Pembrolizumab includevano elevati livelli di alanina transaminasi ( 3% ), diarrea ( 2.8% ), elevati livelli di aspartato transaminasi ( 2.2% ) e colite ( 2% ). ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021
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